Cum influențează celulele stem canceroase celulele vecine

Celulele stem maligne din intestin secretă factori care determină diferențierea celulelor stem învecinate, ajutând astfel la înlocuirea celulelor stem normale de cele cu mutații care provoacă cancerul.

Cercetări care au durat zeci de ani au dezvăluit modul în care mutațiile contribuie la evoluția celulelor maligne și la caracteristicile finale ale unei tumori date. Există o recunoaștere din ce în ce mai mare că mediul înconjurător al țesuturilor afectează selecția naturală a acestor caracteristici determinate de mutații. Mai puțin apreciate, cu toate acestea, au fost efectele interacțiunilor dintre celulele maligne și celulele lor vecine de tip sălbatic – și modul în care, prin aceste interacțiuni, celulele maligne modelează mediul înconjurător în avantajul lor. Scriind pentru Nature, mai mulți cercetători conduși de doctorii Min Kyu Yum, Sanne M. van Neervenși Dustin J. Flanagan oferă informații esențiale asupra dinamicii competitive a celulelor canceroase și a celulelor vecine ale acestora în intestin.

Pentru a studia interacțiunile dintre celulele cu mutații care promovează cancerul și celulele învecinate în mediul lor nativ, Yum și colaboratorii au dezvoltat o abordare bazată pe microscopie care utilizează un sistem multicolor pentru a monitoriza linii celulare (clone) la șoareci. Acest lucru a permis autorilor să urmărească celulele stem intestinale care exprimă mutații asociate cancerului în două gene cheie, Kras și Pik3ca și, de asemenea, să evalueze celulele vecine de tip sălbatic. Autorii raportează că prezența celulelor stem intestinale care adăpostesc aceste gene mutante a crescut rata diferențierii celulelor înconjurătoare de tip sălbatic. Acest rezultat a fost condus de celulele stem mutante care secretă factori specifici – molecule care activează calea de semnalizare BMP și altele care inhibă calea de semnalizare WNT (figura de mai jos).

Mai mult, Yum a descoperit că celulele structurale (denumite celule stromale) care înconjoară celulele stem – și care promovează în mod normal întreținerea celulelor stem – au îmbunătățit în schimb secreția lor de factori pro-diferențiere dacă au fost prezente celule stem mutante. Acest lucru are ca rezultat un mediu mai puțin favorabil pentru întreținerea celulelor stem intestinale. Acești factori secretați favorizează diferențierea indiferent dacă celulele stem au mutații care favorizează cancerul. În mod crucial, celulele cu mutații sunt mai puțin afectate decât cele fără, ceea ce conferă celulelor stem mutante un avantaj competitiv. Regiunile intestinale (unități numite cripte) adiacente clonelor celulelor produse prin mutație au arătat o creștere a rotației celulare, promovând în continuare stabilirea clonelor celulelor mutante.

Pentru o cercetare amănunțită, în profunzimea mecanismelor care stau la baza interacțiunilor dintre celulele stem normale și maligne, Van Neerven și Flanagan au folosit modele de șoareci și oameni pentru cancerul intestinal mediat de inactivarea genei Apc. Mutația Apc inițiază majoritatea cancerelor de colon, iar proteina APC este un regulator negativ cheie al căii de semnalizare WNT. APC mediază distrugerea proteinei b-catenină, un regulator al expresiei genelor care ajută la menținerea stării celulelor stem intestinale.

Cei doi cercetători au constatat că mai multe gene asociate cu inhibarea căii WNT, în special gena Notum, au prezentat o expresie mai mare în celulele cu mutație Apc decât în ​​celulele de tip sălbatic. Autorii acestor două lucrări au folosit un sistem in vitro pentru a cultiva celulele împreună; în acest sistem, celulele stem individuale s-au dezvoltat în structuri „organoide” asemănătoare intestinului, oferind o măsură a potențialului celulelor stem. Celulele stem de tip sălbatic crescute cu celule care au avut Apc mutant sau expuse la lichid prelevat din mediul în care au fost crescute astfel de celule, au avut o rată mai lentă de formare și creștere organoidă decât celulele stem de tip sălbatic care au fost expuse celulele stem de tip sălbatic sau mediile lor. Acest rezultat susține ipoteza că celulele cu mutație Apc afectează negativ potențialul celulelor stem de tip sălbatic prin secreția unui factor difuzibil. Proteina NOTUM, un inhibitor secretat al semnalizării WNT, a fost găsită de Van Neerven și colab. și Flanagan și colab. să fie crucială pentru această inhibare a potențialului celulelor stem.

Inhibarea mediată de NOTUM a căii WNT a fost observată numai în celulele de tip sălbatic examinate de Van Neerven, Flanagan și colegii lor, nu în celulele mutante. Acest lucru se datorează faptului că mutația Apc activează calea WNT în aval de locul acțiunii NOTUM – secreția NOTUM de către celulele cu mutație Apc nu afectează celulele mutante în sine, dar are un efect negativ asupra celulelor de tip sălbatic. Astfel, celulele cu mutații Apc nu numai că îi întrec pe vecini conducându-i să se diferențieze, dar sunt, de asemenea, ferite de efectele adverse mediate de NOTUM. Activarea căii WNT utilizând molecule precum clorura de litiu (așa cum a făcut Van Neerven și colegii) sau un inhibitor NOTUM (utilizat de Flanagan și colaboratorii) Apc mutant, a redus formarea de cancer în intestinul șoarecelui mediată de Apc mutant; acest lucru sugerează o posibilă abordare în dezvoltarea terapiilor anticancerigene inovatoare.

Împreună, aceste trei studii relevă modul în care celulele stem intestinale maligne pot câștiga bătălii competitive în intestin prin promovarea celulelor stem vecine pentru a se diferenția în tipuri de celule specializate și mai puțin proliferative. Alte studii care utilizează modele pentru formarea leucemiei au arătat în mod similar că celulele maligne secretă factori, cum ar fi moleculele de citokine pro-inflamatorii, care afectează capacitatea celulelor normale concurente și sporesc capacitatea celulelor maligne.

Deși concurența celulară este un proces care este clar implicat în progresia malignității, servește și ca mecanism de control al calității pentru menținerea sănătății țesuturilor. De exemplu, în timpul dezvoltării embrionare, celulele defecte sunt eliminate pentru a asigura o creștere sănătoasă printr-un proces care implică factori secretați din celulele normale; acest fenomen are ecouri ale mecanismului descris în aceste trei studii.

Există numeroase alte exemple de procese de concurență celulară care afectează sănătatea și bolile. Un studiu a raportat că expresia proteinei COL17A1 reglează diviziunile celulare bazale (stem) din piele. Deteriorarea unei celule are ca rezultat reglarea descendentă a expresiei COL17A1, care determină diferențierea acestor celule stem în celule mature ale stratului exterior al pielii. Acest lucru duce la înlocuirea celulelor bazale sănătoase pe cele deteriorate. Mai mult, celulele normale pot „evacua” celulele mutante; de exemplu, celulele epiteliale normale forțează extrudarea celulelor cu o mutație care promovează cancerul din stratul de piele, prevenind astfel inițierea cancerului. Dincolo de rolurile de supresie a tumorii, recunoașterea și eliminarea eficientă a celulelor „perdante” în timpul competiției celulare este, de asemenea, crucială pentru longevitatea D. melanogaster.

Incidența cancerului de colon crește exponențial la bătrânețe, iar expresia NOTUM crește și odată cu îmbătrânirea. Acest lucru ridică întrebarea dacă procesele raportate în aceste studii ar putea fi unele dintre modalitățile prin care îmbătrânirea creează un mediu care promovează inițierea cancerului. Numeroase studii din ultimul deceniu au descris modul în care celulele cu mutații care promovează cancerul devin din ce în ce mai abundente în țesuturile noastre pe măsură ce îmbătrânim. Având în vedere că lucrările lui Yum și colab., Van Neerven și colab. și Flanagan și colab. indică faptul că astfel de celule pot afecta menținerea celulelor stem învecinate, astfel de clone pre-maligne ar putea contribui ipotetic atât la îmbătrânirea țesuturilor (prin reducerea întreținerii țesuturilor), cât și la cancerele asociate îmbătrânirii (prin selectarea mutațiilor care favorizează cancerul care ar putea rezista și poate chiar consolidarea forțelor pro-diferențiere).

Evoluțiile actuale în terapeutica împotriva cancerului se concentrează adesea pe exploatarea propriilor noastre sisteme naturale de apărare împotriva bolii. Până acum, accentul a fost pus pe promovarea apărării mediate de sistemul imunitar. Cu toate acestea, acum câștigăm o apreciere a modului în care celulele stem și aspectele mediului tisular sunt importante pentru progresia tumorii. Prin urmare, ar putea fi dezvoltate intervenții care promovează celulele stem și contextele tisulare care sunt nefavorabile evoluției malignității. Având în vedere capacitatea țesuturilor sănătoase de a elimina celulele nefuncționale sau maligne, aceste trei studii ar trebui să încurajeze în continuare dezvoltarea unor strategii terapeutice în care cancerul este oprit prin contracararea influențelor pro-diferențiative ale celulelor maligne, sporind astfel capacitatea celulelor normale concurente.