Celulele ucigașe naturale pot pune în repaus răspândirea celulelor canceroase

Celulele ucigașe naturale pot determina ca răspândirea celulelor canceroase să intre într-o stare de repaus. Această constatare, împreună cu descoperirea unei căi care împiedică această funcție antitumorală, ar putea stimula dezvoltarea de noi tratamente.

Eforturile de a trata tumorile care s-au răspândit de la locul lor inițial în organism pentru a crește în altă parte sunt adesea nereușite. Astfel de tumori, numite metastaze, sunt principala cauză a deceselor cauzate de cancer, astfel încât găsirea unui mod de a le controla este crucială pentru satisfacerea acestui deziderat medical. Înainte ca metastazele să înceapă să crească, este posibil ca celulele canceroase să fi migrat deja de la tumora primară pentru a însămânța diverse alte situri (un proces numit metastază), unde pot rămâne latente perioade lungi de timp. Se știe că supravegherea de către celulele imune ajută la menținerea acestui repaus, dar mecanismele implicate în trecerea de la repaus la creșterea metastazelor au fost neclare până acum. Scriind în Nature, biologul oncolog Ana Luisa Correia, de la Departamentul de Biomedicină al Universității din Basel, și colaboratorii săi raportează rolul esențial al celulelor ucigașe naturale (NK) în controlul dezvoltării metastazelor hepatice care rezultă din cancerul de sân.

Celulele NK fac parte din ramura înnăscută a sistemului imunitar. Pot ucide alte celule și pot produce molecule solubile mesager, numite citokine și chemokine, care reglează răspunsurile imune. Capacitatea celulelor NK de a detecta și elimina direct o gamă largă de celule tumorale și capacitatea lor de a modela răspunsurile imune antitumorale prin producerea de citokine sau chemokine, au condus la dezvoltarea unor strategii clinice care valorifică funcțiile lor anticancer.

Mai multe studii au sugerat că celulele NK sunt specializate în eliminarea metastazelor, mai degrabă decât în ​​direcționarea celulelor tumorale la locul lor principal de creștere. Pentru unele tipuri de cancer, persoanele care au mai multe celule NK care se infiltrează în tumori par să aibă mai puține metastaze, așa cum se observă la cele cu tipuri de cancer precum sarcomul gastro-intestinal și carcinomul gastric, colorectal, renal sau de prostată3,6. Depleția sau disfuncția celulelor NK la șoareci are ca rezultat și o creștere a metastazelor3. Prin contrast, atunci când regulamentul lor normal este eliminat, celulele NK protejează împotriva răspândirii tumorilor la ficat și plămâni. Celulele tumorale care intră în repaus își reglează în jos expresia moleculelor de ligand care pot activa receptorii celulelor NK și devin rezistente la uciderea mediată de celulele NK.

Correia și colegii săi au decis să investigheze în continuare compoziția și dinamica celulelor tumorale în repaus. O abordare pe care au adoptat-o ​​a fost studierea profilului de expresie genică a celulelor de cancer de sân uman și de șoarece transplantate la șoareci. Aceste celule au suferit metastaze pentru a ajunge la locuri cum ar fi ficatul, unde au devenit celule tumorale latente. Autorii au evaluat genele exprimate de celule în vecinătatea celulelor tumorale latente din țesutul stromal înconjurător. Aceste date au dezvăluit o semnătură genetică asociată cu răspunsurile mediate de celulele NK. Mai mult, Correia și colab. a comparat zonele din jurul celulelor tumorale latente cu cele din ficatul fără tumori și a constatat că celulele NK au fost singurul tip de celule imune care a crescut în timpul somnului. Acest lucru sugerează că celulele NK au un rol crucial în evenimente care blochează reșteptarea celulelor tumorale latente (Fig. 1).

Interacțiuni care afectează repausul celulelor tumorale. Correia și colab.2 raportează dovezi ale șoarecilor și ale oamenilor care indică faptul că un tip de celulă imună numită celulă naturală (NK) are un rol cheie în prevenirea creșterii celulelor tumorale răspândite, numite metastaze. a, Molecula IL-15 determină proliferarea celulelor NK, iar aceste celule secretă proteina IFN-γ, care păstrează celulele canceroase de sân care au migrat la ficat într-o stare inactivă. b, Ieșirea din această stare de repaus este asociată cu celule stelate hepatice activate, care secretă molecula CXCL12. CXCL12 se leagă de receptorul CXCR4 de pe celulele NK. Acest lucru are ca rezultat faptul că celulele NK încetează să se mai divizeze și le împiedică să promoveze repausul tumorii. În consecință, celulele tumorale proliferează.

În concordanță cu această ipoteză, autorii raportează că epuizarea celulelor NK într-un model de tumoră de șoarece a condus apoi la niveluri mai ridicate de metastaze în ficat. Cu toate acestea, dacă celulele NK au fost stimulate folosind citokina IL-15, acest lucru a împiedicat formarea metastazelor hepatice și celulele tumorale au rămas latente. Rezultatele autorilor demonstrează că mărimea bazinului de celule NK din mediul hepatic determină dacă apare somnolența sau se formează metastaze.

Mediul hepatic asociat cu celulele tumorale latente conținea celule NK care produc citokina interferon-γ (IFN-γ). Correia și colegii raportează că, in vitro, adăugarea de IFN-γ poate împinge celulele canceroase în repaus – în concordanță cu ideea că IFN-y are un rol cheie în controlul repausului cancerului mediat de celulele NK.

Ar putea alți factori să perturbe celulele NK și, prin urmare, să promoveze formarea metastazelor? Un indiciu în acest sens a provenit din descoperirea autorilor că un grup de celule stelate hepatice activate găsite în ficatul șoarecelui a crescut atunci când tumorile au trecut de la repaus la formarea metastazelor.

Celulele stelate hepatice au fost identificate ca fiind principalele populații de celule care conduc boala pentru o afecțiune numită fibroză hepatică, în care ficatul se deteriorează și se cicatrizează. Aceste modificări preced adesea formarea tumorii. Acumularea de celule stelate hepatice activate are loc în același timp cu scăderea celulelor NK, datorită scăderii proliferării celulelor NK. Rezultatele autorilor sugerează că celulele stelate hepatice activate promovează metastazele în ficat prin inhibarea celulelor NK, perturbând astfel „somnul” cancerului.

Correia și echipa a constatat că celulele stelate hepatice secretă chemokina CXCL12, care a fost implicată în sprijinirea migrației direcționale a celulelor cancerului de sân. Organele care exprimă cele mai ridicate niveluri de CXCL12 sunt cele mai frecvente locuri de metastază în cancerul de sân uman. Celulele NK umane din ficat au un receptor, numit CXCR4, care recunoaște CXCL12. Correia și colegii raportează că celulele stelate hepatice activate împiedică funcția celulelor NK din ficat prin interacțiunile CXCL12-CXCR4 care opresc proliferarea celulelor NK, înclinând astfel balanțele de la repausul tumorii la promovarea metastazelor. Acest studiu relevă astfel o funcție necunoscută anterior a CXCL12 în modificarea imunității mediate de celulele NK, pe lângă efectele sale cunoscute asupra celulelor tumorale.

Autorii au examinat apoi perechi de specimene de biopsie umană din metastaze și țesut hepatic adiacent sănătos, luate de la persoanele cu cancer de sân. În concordanță cu datele de la șoareci, analiza a arătat că celulele stelate hepatice activate s-au acumulat în metastaze și că abundența lor a fost invers corelată cu cea a celulelor NK. Analiza autorilor privind datele publicate de expresie genică pentru cancerul colorectal care a metastazat ficatul a relevat aceeași asociere, sugerând că această diafragmă celulară ar putea fi relevantă pentru creșterea altor tipuri de cancer răspândit.

Câteva întrebări rămân de răspuns. De exemplu, mecanismele care stau la baza acumulării de celule NK asociate cu celule tumorale latente și declanșarea producției de IFN-γ în aceste circumstanțe rămân a fi pe deplin determinate. Nu este complet clar cum CXCL12 care este secretat de celulele stelate hepatice activate împiedică funcția celulelor NK. Mai mult, determinarea dacă axa CXCL12-CXRC4 trezește celulele tumorale latente la om este de cea mai mare importanță și, dacă da, în ce tipuri de cancer.

În cele din urmă, asemănările dintre celulele NK și un alt tip de celule imune numite celule limfoide înnăscute de tip 1 (ILC1) ar trebui să determine o investigație suplimentară a rolului ILC1 în controlul metastazelor3. Într-adevăr, aceste celule au un rol complex în răspunsurile tumorale11,12. Correia și colab. au exclus ILC1 ca având un rol în controlul metastazelor, deoarece nu au observat modificări notabile ale nivelului acestor celule atunci când au comparat somnolența tumorii și metastazele din ficat. Cu toate acestea, lipsa unui model specific de șoarece cu deficit de ILC1 înseamnă că nu este posibil să disecăm cu precizie rolurile respective ale celulelor NK și ILC1 în controlul metastazelor, lăsând o întrebare cheie nerezolvată.

Arătând că efectele IFN-γ ale celulelor NK mențin celulele canceroase la sân într-o stare inactivă, Correia și colegii au dezvăluit că celulele NK au alte capacități anticancer nebănuite. Această constatare deschide calea pentru dezvoltarea de strategii de tratament al cancerului care previn rezervoarele latente de celule tumorale de la trezire. De exemplu, moleculele care stimulează puternic calea IL-15 în celulele NK sunt deja disponibile. Acești superagoniști IL-15, cum ar fi ALT-803 sau NKTR-255, sunt testați în studiile clinice3,5, iar rațiunea utilizării lor ar trebui să ia în considerare acum rolul celulelor NK în controlul celulelor tumorale inactive.

Mai mult, se dezvoltă medicamente care inhibă CXCR4. Ar fi interesant să se determine dacă acești inhibitori ar putea ajuta la susținerea activității celulelor NK în menținerea somnului tumoral. În plus, anticorpii proiectați numiți angrenatori de celule NK, care pot stimula celulele NK și pot forma o punte care le leagă de celulele tumorale, oferă un alt mod de a promova funcția celulelor NK13. Studiile clinice actuale testează, de asemenea, diferite abordări pentru manipularea celulelor NK în scop terapeutic3-5. Pe lângă efectele bine caracterizate ale celulelor NK asupra imunității tumorale, lucrările Correia și colegii săi evidențiază în continuare posibilele avantaje ale valorificării celulelor NK pentru a viza cancerele.