Activitatea neuronală poate conduce la apariția și creșterea tumorilor (Studiu)
Activarea indusă de lumină a celulelor neuronale din retină stimulează formarea tumorilor nervoase optice, dezvăluind un rol potențial al activității neuronale în inițierea cancerului, potrivit rezultatelor unui studiu efectuat pe șoarecii predispuși la cancer, citate de Nature.
Cancerul nu este o boală care implică divizarea necontrolată a celulelor izolate; mai degrabă, este o afecțiune în care diferite tipuri de celule normale și maligne colaborează pentru a stimula creșterea și diseminarea tumorii. Spre surprinderea multora, sistemul nervos – care include celule neuronale și celule non-neuronale ale creierului, măduvei spinării și nervilor din tot corpul – poate fi, de asemenea, implicat în progresia cancerului. Neurologul Yuan Pan și colaboratorii săi raportează că, într-un model al unei boli rare care predispune oamenii la tumori de-a lungul nervului optic, activitatea neuronală indusă de lumină este responsabilă nu numai de creșterea acestor tumori, ci și de inițierea lor.
Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) afectează una din aproximativ 3.000 de persoane din întreaga lume și este cauzată de o mutație a genei cu același nume. Persoanele cu mutația genei NF1 sunt predispuse la dezvoltarea timpurie la copii de tumori cu creștere lentă (grad scăzut) numite glioame de-a lungul căii optice – calea nervoasă care include nervul optic și care transportă informații vizuale din celulele senzitive la lumină ale retinei către creier.
Punctul de plecare pentru studiul lui Pan și colegii sai a fost un model de șoarece în care aproape toate celulele din corp poartă mutația genei Nf1 de șoarece, dar în care numai celulele care se transformă în glioame ale căii optice (celule progenitoare neuronale) nu au o funcționalitate copie a genei Nf1. Ambele condiții sunt un factor prealabil pentru dezvoltarea glioamelor căii optice la șoareci la o vârstă fragedă (cu aproximativ nouă săptămâni), reflectând situația la copii și adulți tineri cu NF1, care pot dezvolta glioame care arată o lipsă a NF1. Pan a folosit acest model relativ simplu și controlabil – numit modelul gliomului Nf1 – cale optică (Nf1OPG) – pentru a aborda întrebarea interesantă dacă expunerea la lumină, care crește activitatea neuronală pe calea optică, declanșează formarea gliomilor căii optice.
Autorii au testat dacă creșterea șoarecilor tineri Nf1OPG în întuneric cu vârsta cuprinsă între 6 și 12 săptămâni a împiedicat formarea glioamelor căii optice. În mod remarcabil, a făcut-o. Mai mult, plasarea șoarecilor Nf1OPG cu tumori deja inițiate în întuneric mai târziu în viață (de la 12 la 16 săptămâni) a redus puternic creșterea tumorii. În conformitate cu aceste constatări, activarea artificială a neuronilor din nervul optic, utilizând o tehnică numită optogenetică, a determinat creșterea crescută a gliomilor căii optice la șoarecii Nf1OPG.
Apoi, autorii au explorat determinanții moleculari din spatele efectelor experienței vizuale asupra creșterii gliomului (Fig. 1). În studiile anterioare ale unui alt tip de tumoare cerebrală (gliom agresiv de grad înalt), unii cercetători din studiul lui Pan a demonstrat că neuronii activi secretă o proteină numită factor neurotrofic derivat din creier și elimină o altă proteină, numită neuroligin-3, care la rândul său stimulează creșterea gliomului. În studiul lui Pan și colegii săi, echipa a constatat că stimularea optogenetică a neuronilor din retină a crescut nivelul ambilor factori din calea optică și că ambele proteine au favorizat proliferarea celulelor de gliom de grad scăzut în cultură. Rolul neuroliginei-3 în stimularea creșterii tumorii în modelul Nf1OPG a fost apoi confirmat prin demonstrarea faptului că pierderea genetică a acestor șoareci, ca și lipsa de lumină, a redus incidența gliomului.
Activitatea neuronală în nervul optic al șoarecilor sensibili determină formarea tumorii. Neurofibromatoza de tip 1 (NF1) este un sindrom în care oamenii sunt predispuși la dezvoltarea anumitor tipuri de cancer. Pan și colab.1 raportează că, într-un model de șoarece de inginerie genetică de NF1, activarea indusă de lumină a celulelor ganglionare retiniene (RGC) este suficientă pentru a induce formarea tumorilor numite glioame ale nervului optic care conține un pachet de proiecții RGC transportarea informațiilor vizuale către creier. Comparativ cu ceea ce se întâmplă la șoarecii obișnuiți, RGC-urile activate la șoareci model eliberează mai mult din proteina neuroligin-3 (NLGN3), care este scindată de membrana celulară (neprezentată) de enzima ADAM10. NLGN3 promovează transformarea celulelor progenitoare neuronale în celule tumorale, dând naștere la glioame ale căii optice și, de asemenea, stimulează creșterea acestor tumori.
Neurologul Yuan Pan a detectat, de asemenea, niveluri ridicate de neuroligină-3 în probele tumorale de la oameni cu un tip de gliom de grad scăzut legat de glioamele căii optice, numite astrocitoame pilocitice, deși nivelul de expresie a variat între probe. În special, probele tumorale care prezintă o expresie deosebit de ridicată a neuroliginei-3 au prezentat, de asemenea, o expresie ridicată a genelor asociate cu formarea sinapselor, conexiunile dintre neuroni. Această constatare ridică problema dacă sinapsele neuron-gliom care au fost găsite în gliomii de grad înalt, unde stimulează agresivitatea tumorii, sunt prezente și în gliomii de grad scăzut asociați cu NF1. Acest lucru ar trebui determinat de cercetări viitoare.
Prin alte experimente, autorii demonstrează că cantități mai mari de neuroligină-3 sunt eliberate de neuronii activi în calea optică a șoarecilor Nf1OPG decât de neuronii activați în calea optică a șoarecilor obișnuiți. Aceasta stabilește un mecanism necunoscut anterior prin care mutația NF1 poate permite activității neuronale să inițieze tumori și astfel să facă persoanele cu NF1 susceptibile la ele. Va fi interesant să aflăm dacă acest lucru se aplică și altor tipuri de tumori care sunt în mod tipic asociate cu NF1, cum ar fi tumorile maligne ale tecii nervului periferic. O altă întrebare ar fi dacă alte sindroame de predispoziție pentru cancer implică mecanisme similare în care activitatea neuronală determină formarea și creșterea tumorii.
Bazându-se din nou pe lucrările anterioare privind gliomii de înaltă calitate, autorii studiului demonstrează că un medicament care inhibă enzima care eliberează neuroligina-3 din neuroni o face și în nervii optici ai șoarecilor Nf1OPG. Tratarea șoarecilor tineri Nf1OPG cu medicamentul a prevenit formarea de gliom a căii optice, mimând efectele lipsei de lumină. La fel ca și lipsa de lumină, tratamentul ulterior cu medicamentul a redus dimensiunea tumorii. Acest compus se află deja în studii clinice pentru glioamele de înaltă calitate, astfel încât potențialul său de prevenire sau tratare a glioamelor legate de NF1 este fascinant.
Studiul realizat de Pan și colegii săi întărește ideea că activitatea neuronală nu numai că poate conduce la creșterea tumorilor, dar poate fi și crucială pentru inițierea cancerului – ceea ce s-a sugerat anterior să fie cazul cancerelor din afara sistemului nervos central. În cazul cancerului de prostată și al altor tipuri de cancer, celulele progenitoare din creier pot chiar să acționeze asupra tumorilor, unde sunt esențiale pentru dezvoltarea și creșterea tumorii. Mai mult, la șoareci, îndepărtarea neuronilor care transportă informații senzoriale de la pancreas la sistemul nervos central a împiedicat formarea tumorilor pancreatice. La pielea șoarecilor s-a constatat că tumorile provin preferențial din populațiile de celule cu inervație neuronală deosebit de mare. Studiul lui Pan și al colegilor extinde această legătură cu sistemul nervos central și cu sindroamele de predispoziție pentru cancer.
Deci, care sunt implicațiile clinice ale acestui studiu? Ar trebui să le spunem persoanelor cu NF1 să poarte ochelari de soare sau să-și acopere ochii pentru o anumită perioadă de timp? Sau ar trebui cumva să ne propunem să reducem activitatea neuronală generală a indivizilor cu tumori cerebrale? Astfel de „strategii” ar fi problematice de implementat, din multe motive practice, ca să nu mai vorbim de etică. Cu toate acestea, inițiativele actuale care urmăresc să traducă înțelegerea noastră a interacțiunilor dintre sistemul nervos și cancer sprijină utilizarea abordărilor farmacologice care sunt direcționate către căi moleculare specifice. Acest studiu susține o altă astfel de abordare pentru persoanele cu NF1. Va fi interesant să descoperim dacă terapia împotriva cancerului instruită în neurologie va deveni un nou pilon al tratamentului în oncologie.