Peptidele bacteriene prezentate pe celulele tumorale ar putea fi elemente-cheie în imunoterapie

Tumorile umane sunt colonizate de microorganisme, denumite în mod colectiv microbiota tumorii, care pot afecta micromediul tumorii – de exemplu, provocând inflamații sau supresii imune locale. Acest lucru poate duce la modificări ale modului în care sistemul imunitar al organismului răspunde la tumoră și poate modifica răspunsurile la terapie.

Dar sunt bacteriile intratumorale recunoscute de sistemul imunitar? Scriind pentru Nature, Shelly Kalaora și colaboratorii săi, de la Departamentul de Biologie Celulară Moleculară, al Institutului Weizmann (Israel) arată că fragmentele de proteine ​​bacteriene numite peptide sunt prezentate sistemului imunitar pe suprafața celulelor tumorale și sunt recunoscute de celulele imune numite celule T. Această descoperire ar putea fi exploatată pentru imunoterapie împotriva cancerului.

Moleculele numite antigene tumorale permit sistemului imunitar să diferențieze celulele tumorale de celulele sănătoase. Fiecare celulă conține mașini de prelucrare a antigenului, care permit peptidelor derivate din antigen să fie prezentate sistemului imunitar de molecule specializate numite antigeni leucocitari umani (HLAs) pe suprafața celulei. Peptidele prezentate de HLA care sunt recunoscute de celulele imune se numesc epitopi.

Antigenele tumorale apar în două categorii principale: asociate tumorii și specifice tumorilor. Antigenele asociate tumorilor sunt exprimate în țesuturi normale, precum și în tumori, și astfel nu activează cu ușurință răspunsurile imune. Dar, dacă sunt montate răspunsuri imune, există riscul reacțiilor autoimune dăunătoare împotriva țesuturilor normale care exprimă antigenul. Cu toate acestea, deoarece antigenele asociate tumorii se găsesc adesea în mai multe tipuri de tumori și la multe persoane care suferă de cancer, ele pot fi ținte bune pentru imunoterapiile aplicabile pe scară largă. În schimb, antigenele tumorale specifice sunt exprimate exclusiv pe celulele tumorale și așa sunt ținte ideale pentru montarea unui atac imunitar specific împotriva tumorilor. Un subtip, neoantigenele, provine din mutații genetice specifice tumorii, astfel încât neoantigenele sunt de obicei specifice tumorii și pacientului. Direcționarea peptidelor derivate din neoantigen (numite neoepitopi) necesită, prin urmare, imunoterapii cu adevărat personalizate.

Un cancer de piele numit melanom are trei clase cunoscute de antigen asociat tumorii, iar celulele sale au de obicei multe mutații genetice, rezultând o mare probabilitate de neoantigene. Prin urmare, a fost în fruntea descoperirii antigenului tumoral și a dezvoltării imunoterapiei cancerului. Este deci potrivit să spunem că Kalaora utilizează probe de melanom pentru a descrie o altă clasă potențială de antigen tumoral.

Autorii și-au propus să investigheze compoziția bacteriană a 17 metastaze ale melanomului (tumori formate atunci când un cancer se răspândește de la locul său original în alte regiuni ale corpului) de la 9 persoane. Au descoperit că compoziția bacteriilor a fost foarte similară în diferite metastaze ale aceluiași individ și, uneori, în probe de la oameni diferiți. Această constatare indică faptul că anumite specii bacteriene sunt comune melanomului, în conformitate cu un studiu anterior care raportează microbiota tumorală specifică diferitelor tipuri de cancer1. Autorii au confirmat, de asemenea, că aceste bacterii erau prezente în celulele melanomului, mai degrabă decât în ​​micromediul extracelular înconjurător.

Kalaora și colegii au continuat să investigheze dacă peptidele din aceste bacterii intracelulare sunt prezentate sistemului imunitar în același mod ca și alte antigene intracelulare. În acest scop, au folosit o abordare bazată pe spectrometrie de masă numită imunopeptidomică, care permite detectarea directă a peptidelor prezentate de HLA. Ei au găsit aproape 300 de peptide în probele lor, din 33 de specii bacteriene. Mai multe peptide au fost găsite în mai multe tumori de la aceeași persoană și în tumori de la persoane diferite.

Cercetătorii au întrebat în continuare dacă peptidele bacteriene sunt cu adevărat prezentate de celulele melanomului, mai degrabă decât de celulele imune numite celule care prezintă antigen (APC) care detectează, absorb și prezintă agenți patogeni către alte celule ale sistemului imunitar. Autorii au folosit o proteină marcantă a celulelor imune pentru a separa celulele de două probe de melanom în APC și celule tumorale. Imunopeptidomica a dezvăluit că ambele grupuri de celule prezentau peptide bacteriene. Un subset de peptide a fost prezentat atât de APC cât și de celulele tumorale, indicând că aceeași peptidă poate iniția un răspuns imun prin prezentarea pe APC și poate fi o țintă pentru atacul imun asupra celulelor tumorale. Cercetătorii au arătat apoi că celulele T (care recunosc peptidele prezentate de HLA) izolate din melanoame au reacționat la peptidele bacteriene identificate, inclusiv unele dintre peptidele împărțite între tumori și indivizi.

Întrebări care așteaptă răspunsuri

Luate împreună, rezultatele cercetărilor efectuate de Kalaora indică posibilitatea ca peptidele bacteriene afișate tumoral să fie o clasă de antigen tumoral neidentificată anterior (Fig. 1).

Cu toate acestea, rămân câteva întrebări. Pentru a fi antigene tumorale de bună-credință, speciile bacteriene identificate nu ar trebui să invadeze țesutul non-tumoral și peptidele lor nu ar trebui să fie prezentate pe HLA-uri pe celule non-tumorale. Dacă această prezentare ar fi detectată, peptidele nu s-ar califica drept ținte de imunoterapie. În plus, peptidele bacteriene par a fi destul de abundente (cel puțin, în comparație cu numărul de neoepitopi melanom identificați), deci de ce organismul nu dă un răspuns imun eficient împotriva melanoamelor? Pentru a elucida potențialul rol clinic al peptidelor vor fi necesare studii suplimentare asupra peptidelor bacteriene afișate în tumori, în combinație cu informații despre pacienți. Astfel de date ar putea ajuta cercetătorii să selecteze ținte bacteriene adecvate pentru abordările de imunoterapie împotriva cancerului.

O cale către imunitatea antitumorală declanșată de bacterii. Kalaora și colab.4 raportează că anumite bacterii pot invada celulele dintr-un tip de tumoare numit melanom. Fragmente de peptide din molecule derivate din bacterii sunt prezentate pe suprafața celulei tumorale de către proteinele numite antigene leucocitare umane (HLA). Celulele imune numite celule T recunosc și sunt activate împotriva acestor peptide prezentate. Astfel, peptidele bacteriene ar putea fi o clasă de antigen tumoral neidentificată anterior – un tip de moleculă care permite celulelor T să distingă celulele tumorale de țesutul normal.

În concluzie

Peptidele bacteriene identificate de Kalaora și colaboratorii ar putea fi ținte atractive pentru imunoterapie. Deoarece peptidele bacteriene sunt „non-self”, ar trebui să fie relativ ușoară obținerea de răspunsuri imune puternice împotriva lor și nu ar exista îngrijorări cu privire la autoimunitate dacă s-ar putea constata că acestea nu sunt prezentate pe niciun țesut normal. Astfel, peptidele bacteriene afișate tumorii ar putea servi ca antigene specifice tumorii împărțite între oameni – o combinație rară și utilă pentru terapeutică, văzută până acum doar în tumorile induse de viruși, în care epitopii pot fi derivați din proteinele cauzatoare de cancer viral. Date recente indică faptul că bacteriile care invadează tumorile ar putea fi un fenomen comun. Prin urmare, munca lui Kalaora ar putea pune bazele identificării antigenelor tumorale specifice comune într-o gamă largă de tipuri de tumori.