Vaccinul contra Alzheimer a trecut de ultimul stadiu al studiilor clinice umane

Vaccinul AADvac1 dezvoltat de AXON Neuroscience pentru tratarea bolii Alzheimer a trecut de ultimul stadiu al studiilor clinice, iar rezultatele în domeniul prevenției sunt încurajatoare, potrivit doc.ro. 

Vaccinul este primul care chiar pare să dea rezultate în cazul proteinelor TAU, responsabile pentru declanșarea bolii în unele cazuri. Rezultatele arată că AADvac1 este sigur și imunogen, dar sunt necesare studii stratificate mai mari pentru a evalua mai bine eficacitatea clinică potențială și impactul asupra biomarkerilor bolii.

Patologia bolii Alzheimer (AD) este caracterizată parțial de acumularea de forme anormale de proteine TAU. Cercetătorii au realizat studiul ADAMANT cu vaccinul AADvac1, un vaccin peptidic activ conceput pentru a ținti TAU-ul patologic al bolii Alzheimer. La studiul ADAMANT dublu-orb, randomizat, desfășurat pe parcursul a 24 de luni, au participat 196 de pacienți, dintre care 117 au primit vaccinul AADvac1 și 79 placebo, în opt țări europene. Studiul s-a desfășurat din iunie 2016 până în luna mai 2017. 

Obiectivul principal a fost evaluarea siguranței și tolerabilității tratamentului pe termen lung cu AADvac1. Obiectivele secundare au fost evaluarea imunogenității și eficacității tratamentului cu AADvac1 în încetinirea declinului cognitiv și funcțional. 

Pacienților cu demență ușoară li s-au administrat pe parcursul studiului 11 doze de 40 μg de AADvac1. Pacienții au fost inoculați cu șase injecții subcutanate lunar, urmate de cinci doze de rapel trimestrial. Vaccinul a produs niveluri ridicate de anticorpi; ratele de răspuns au fost de 96,5% la sfârșitul primelor șase doze și 98,3% în general.

Vârsta medie a participanților, 71 de ani

Studiul a implicat persoane care au primit un diagnostic de Alzheimer pe baza criteriilor Institutului Național de Îmbătrânire/Asociația Alzheimer. Participanții au avut o vârstă medie de 71 de ani, iar 55% dintre ei au fost femei. Toți participanții au fost albi.

Pentru întregul eșantion de studiu, diferența punctului mediu ajustat pe scara Clinical Dementia Rating (CDR-SB) a fost de -0,36 (95% CI -1,31 până la 0,59), cu o diferență medie ajustată de baterie de evaluare cognitivă personalizată de 0,0008 (IC 95% -0,17 până la 0,17).

Într-un subgrup de 109 participanți care au avut cel mai probabil patologie Alzheimer, cei tratați cu AADvac1 au avut un declin cognitiv cu 27% mai lent măsurat prin CDR-SB (P = 0,048) decât placebo și cu 30% un declin funcțional mai lent măsurat prin ADCS-MCI-ADL , întâlnită la persoanele cu insuficiență cognitivă ușoară (P = 0,039). Acest subgrup a fost identificat folosind un clasificator multimodal care combină IRM structural, date demografice și date clinice pentru a găsi participanții cel mai probabil pozitivi pentru patologia amiloidă și TAU.

Concluzii

•    AADvac1 a fost bine tolerat și a oferit un răspuns imun sigur și susținut la persoanele cu o formă ușoară de Alzheimer
•    Efecte adverse grave au fost observate la 17,1% dintre persoanele tratate cu AADvac1 și la 24,1% dintre persoanele tratate cu placebo; 
•    Efecte adverse au fost observate la 84,6% dintre persoanele tratate cu AADvac1 și 81,0% din persoanele tratate cu placebo. 
•    Vaccinul a indus niveluri ridicate de anticorpi IgG. 
•    Nu s-au constatat efecte semnificative în testele cognitive și funcționale asupra întregului eșantion de studiu. 
•    Vaccinul nu a avut niciun efect asupra declinului cognitiv la populația generală care a participat la studiul controlat cu placebo de fază II.
•    Șase pacienți tratați cu AADvac1 au avut stare de confuzie, în cea mai mare parte tranzitorie. Deoarece confuzia apare în mod natural la pacienții cu boala Alzheimer, este necesar un studiu mai amplu pentru a evalua dacă aceasta este într-adevăr o reacție adversă.

Analizele exploratorii au sugerat că vaccinul AADvac1 a încetinit, de asemenea, acumularea de lumină neurofilament plasmatică (NfL), un marker al neurodegenerării, a precizat medicul Petr Novak, cercetătorul clinic principal la Axon Neuroscience din Bratislava, Slovacia.

NfL plasmatic a crescut cu 28% (4,93 pg/ml) în grupul placebo în studiul de 2 ani, dar cu doar 13% (2,09 pg/ml) în grupul AADvac1 (diferență medie ajustată -2,79 pg/ml; 95% CI -4,65 până la -0,93, P = 0,0035; Cohen’s d = -0,48).

Analizele post-hoc arată că vaccinul poate încetini declinul la unii pacienți cu Alzheimer

Chiar dacă AADvac1 nu a prezentat niciun beneficiu cognitiv în general în comparație cu placebo, analizele post-hoc au sugerat că poate încetini declinul la unii pacienți cu Alzheimer. Cele mai pronunțate efecte asupra rezultatelor clinice și funcționale au fost observate la un subgrup de persoane care au fost cel mai probabil pozitive pentru patologia amiloidă și tau.

Cu alte cuvinte, în ciuda ambiguității unor descoperiri, există câteva semnale pozitive, mai ales atunci când analiza se concentrează asupra pacienților a căror boală Alzheimer este legată de biomarkeri care sugerează că acumularea de proteine tau este responsabilă pentru starea lor, de care, cel mai probabil, ar răspunde acest vaccin.

Cercetătorii au observat însă că analizele post-hoc vin cu limitări importante: nu au fost pre-specificate în protocolul de studiu și nu au fost corectate pentru testarea multiplicității.

„În măsura cunoștințelor mele, aceasta este prima dată când o imunoterapie orientată către tau a arătat dovezi clare ale impactului asupra procesului neurodegenerativ și o indicație puternică a efectului clinic la pacienții cu profil biomarker confirmat al bolii Alzheimer”, a declarat medicul Petr Novak pentru MedPage Today. 

Echipa de cercetători a anunțat că planifică un studiu de faza IIb, la finalul acestui an sau la începutul anului viitor, la pacientii cu dovezi biomarker atât tau, cât și cu patologie amiloid, pentru a confirma constatările într-un eșantion mai mare, bine definit.