Exercițiile fizice generează celule imune în oase

Un tip specializat de progenitor al celulelor osoase a fost identificat în măduva osoasă și s-a demonstrat că sprijină generarea de celule imune numite limfocite ca răspuns la exercițiile fizice.

Multe tipuri de celule stem și progenitoare, inclusiv progenitori ai celulelor imune, coexistă cot la cot și sunt susținute de celulele din apropiere care generează medii de protecție specializate pentru celulele stem, numite nișe. Interacțiunea dintre celulele de nișă, cunoscute și sub denumirea de celule stromale, și progenitorii timpurii ai celulelor imune din măduva osoasă este slab înțeleasă. O perspectivă asupra modului în care această interacțiune este coordonată ne-ar ajuta să înțelegem mai bine cum sunt generați progenitorii celulelor imune. În urma unor studii efectuate pe șoareci, cercetătorul Bo Shen, de la Universitatea din Texas, a rezolvat, alăuri de alți colegi, o parte din acest puzzle identificând mișcarea ca având un rol covârșitor în stimularea comunicării între un tip de celulă stromală și progenitori imuni, ajutând în cele din urmă organismele să lupte împotriva infecțiilor, se arată într-un articol publicat de Nature.

Diferitele tipuri de celule stem și progenitoare din măduva osoasă sunt extrem de interconectate, atât fizic, cât și funcțional. De exemplu, celulele stem mezenchimale și celulele progenitoare, care dau naștere la celule osoase, de țesut scheletic și grăsime, sunt o parte esențială a nișei stromale pentru celulele stem și progenitoare hematopoietice (HSPC). HSPC-urile, la rândul lor, sunt responsabile pentru producerea tuturor descendențelor de celule sanguine, inclusiv a celulelor imune. La șoareci, unii progenitori mezenchimali produc o proteină de semnalizare, numită factor de celule stem (SCF), care este crucială pentru susținerea HSPCs5. Aceste celule exprimă, de asemenea, o proteină de suprafață celulară numită receptorul leptinei (LepR). Celulele care exprimă LepR (LepR +) se găsesc în mai multe locații distincte din măduva osoasă, inclusiv în jurul a două tipuri de vase de sânge, arteriole și sinusoide.

Descoperirea cercetătorilor

Shen și colaboratorii au efectuat o analiză a expresiei genice a celulelor LepR +, care a dezvăluit că o subpopulație exprimă, de asemenea, o altă proteină marker, osteolectina (Oln). Grupul de cercetători a generat șoareci în care aceste celule Oln+ au ieșit în evidență și au descoperit că celulele stromale Oln+ se găsesc în jurul arteriolelor, dar nu și sinusoide. Ei au demonstrat apoi că celulele sunt progenitori osteogeni de scurtă durată, care dau naștere la celule formatoare de oase numite osteoblaste care au un rol crucial în regenerarea osoasă.,

Bo Shen și colegii săi au creat apoi șoareci mutanți pentru a nu avea gena care codifică SCF în celulele Oln +. Lipsa rezultată a SCF în celulele Oln + nu a afectat celulele stem hematopoietice sau majoritatea celorlalte tipuri de celule progenitoare hematopoietice din măduva osoasă. Cu toate acestea, a dus la o reducere semnificativă a numărului unui tip special de progenitor hematopoietic – progenitorul limfoid comun (CLP), care dă naștere la celule imune numite limfocite. În sprijinul ideii că celulele Oln + ajută la generarea și menținerea CLP-urilor, autorii au demonstrat că celulele Oln + și CLP-urile locuiesc aproape împreună în măduva osoasă. Apoi, ei au infectat șoarecii mutanți cu o bacterie cauzatoare de boli, Listeria monocytogenes, care este de obicei eliminată din organism de către limfocite. Animalele mutante au eliminat agentul patogen mult mai puțin eficient decât au făcut controalele. Animalele pur și simplu nu au produs suficiente limfocite pentru a face treaba, din cauza numărului redus de CLP.

Stimularea mecanică a oaselor, care are loc în timpul efortului, este cunoscută pentru a favoriza formarea oaselor. Într-un set final de experimente, Shen și colab. au plasat șoareci în cuști care au roți rulante și au constatat că alergarea a dus la un număr mai mare de celule Oln + și CLP în măduva osoasă. Grupul a constatat că celulele Oln + exprimă proteina mecanico-sensibilă a canalului ionic Piezo1 și a arătat că numărul CLP este anormal de scăzut la șoarecii proiectați să nu aibă această proteină. Astfel, autorii au descoperit o cale necunoscută anterior prin care exercițiile fizice, detectate prin proteina mecanosensibilă Piezo1, declanșează expresia SCF la progenitorii osteogeni pentru a ajuta la menținerea CLP-urilor, controlând astfel o parte a funcției sistemului imunitar.

Echipa de cercetători a identificat un grup de progenitori ai celulelor osoase care se regăsesc alături de vasele de sânge numite arteriole în măduva osoasă a șoarecilor și care exprimă proteinele receptorului de leptină (LepR) și osteolectina (Oln). Mișcarea, cum ar fi exercițiile fizice, conduce la stimularea mecanică a oaselor, activând canalul ionic mecanosensibil Piezo1 pe suprafața acestor celule LepR + Oln +. Acest lucru are două efecte. În primul rând, declanșează diferențierea celulelor, ducând la formarea oaselor. În al doilea rând, conduce la exprimarea și secreția unei molecule de semnalizare numită factor de celule stem (SCF), care ajută la menținerea progenitorilor limfoizi comuni (CLP) din apropiere. Menținerea populațiilor de CLP le face ușor să se diferențieze în celule ale sistemului imunitar numite limfocite care pot combate infecțiile bacteriene.

Bază pentru terapii

Descoperirea că progenitorii osteogeni mecanosensibili au un rol în combaterea infecțiilor bacteriene este interesantă, chiar dacă se știa că mișcarea poate stimula sistemul imunitar. Dacă este relevant pentru oameni, lucrarea ar putea avea aplicații clinice directe. De exemplu, calea descoperită în studiul actual ar putea fi valorificată pentru a dezvolta terapii mai bune, pentru a consolida producția de celule imune declanșate de mișcare. Un pas logic următor va fi să se testeze dacă alergarea voluntară poate îmbunătăți într-adevăr eliminarea bacteriilor la șoareci. O altă întrebare-cheie de abordat va fi dacă creșterea numărului de celule Oln + și CLP în măduva osoasă ar contribui la asigurarea protecției împotriva altor bacterii cauzatoare de boli, sau chiar a virușilor, sau dacă ar putea crește și răspunsurile la vaccinare.

Autorii au constatat, de asemenea, că numărul de nișe Oln + și numărul de CLP au fost mai mici în măduva osoasă a șoarecilor de 18 luni decât în ​​omologii lor de 2 luni. Animalele îmbătrânite sunt, de asemenea, active8, deci alți factori decât reducerea mișcării ar putea contribui la acest declin legat de îmbătrânire.

Ar fi interesant să investigăm, de exemplu, dacă felul în care nișele Oln + simt stimularea mecanică se schimbă în timp sau dacă modificările epigenetice (modificări ale ADN-ului care pot modifica expresia genelor fără a schimba secvența ADN subiacentă) în celulele Oln + în vârstă le fac mai puțin eficace în generarea moleculelor de semnalizare precum SCF.

Mecanosensibilitatea are deja bine stabilit rolul important în fiziologia osoasă, dar un rol crucial pentru mecanosemnalizare a fost descris și pentru alte tipuri de celule – de exemplu, celulele progenitoare pancreatice, celulele stem intestinale și celulele endoteliale care acoperă vasele de sânge. Deși se știe mai puțin despre nișele care susțin celulele stem din afara măduvei osoase, vasculatura și deci celulele endoteliale sunt principalii candidați pentru formarea unor astfel de nișe. Este posibil, deci, că mecanosensibilitatea în celulele endoteliale care formează nișă ar putea contribui la menținerea altor tipuri de celule stem și progenitoare. Dacă da, cercetarea lui Bo Shen și a colegilor ar putea avea implicații pe scară largă pentru biologia celulelor stem.